Lực lượng di dân vào Nam bộ phần lớn là nông dân nghèo khó, người bị tù đày, “giang hồ tứ chiến” tìm nơi để sinh cơ lập nghiệp. Ở vùng đất hoang sơ, lam sơn chướng khí, nhiều trắc trở như Nam bộ, chuyện ốm đau bệnh tật là hết sức bình thường. Theo chân người đi mở cõi là những kinh nghiệm sinh tồn. Họ có khả năng nhìn nhận và chọn lựa các loại vật liệu có sẵn trong tự nhiên để bào chế ra những phương thuốc hiệu nghiệm.
Ở vùng đất mới đầy rẫy khó khăn, người Nam bộ có đời sống tâm linh phát triển rất mạnh. Đặc biệt trong vấn đề liên quan đến sức khỏe, sự sống - cái chết, họ càng có niềm tin vào “đấng siêu nhiên” cứu trợ. Do đó, thầy thuốc ở Nam bộ không đơn thuần mà có thể hành nghề được. Họ phải là người được “bề trên” tương trợ thì mới có khả năng trị bệnh, hốt thuốc. Điển hình và nổi tiếng nhất phải kể đến những câu chuyện ở vùng Thất Sơn (An Giang). Không chỉ sở hữu nguồn dược liệu phong phú, dồi dào mà còn được tương truyền có nhiều “ông đạo tu hành” với những bí thuật trị bệnh cho dân chúng.
Nghề thuốc Nam ở Nam bộ còn gắn liền với sự ra đời và hoạt động của các tôn giáo bản địa như Bửu Sơn Kì Hương, Tứ Ân Hiếu Nghĩa hay Phật giáo Hòa Hảo. Trong lịch sử, các vị giáo chủ khai sáng những tôn giáo này đều đã từng là người hốt thuốc trị bệnh, cứu chữa cho nhân dân. Họ làm nghề thuốc phần lớn là để cứu bá tánh nhưng cũng là một cách để quy nạp tín đồ và truyền đạo. Cho đến nay, hoạt động làm thuốc ở Nam bộ vẫn được xem như là một phần của sinh hoạt tôn giáo. Phần lớn các phòng thuốc Nam đều là nơi sinh hoạt tôn giáo của cộng đồng tín đồ. Việc làm thuốc, hốt thuốc cũng là cách mà các tín đồ làm việc thiện, việc phước. Do đó, ở khắp vùng Nam bộ, rất dễ để bắt gặp các phòng thuốc nam từ thiện.
Người hốt thuốc và người bệnh luôn có niềm tin tâm linh. Phần lớn người theo nghề hốt thuốc ở Nam bộ thường ăn chay trường, giữ tâm thanh tịnh, hạn chế không hút thuốc, uống rượu. Dễ nhận biết nhất là những thầy thuốc theo đạo Phật giáo Hòa Hảo, họ hay mặc bà ba đen, tóc búi củ tỏi. Người bệnh khi uống thuốc phải thành tâm nguyện cầu, khấn tam vị thánh tổ hay chư vị sơn thần năm non bảy núi... để các đấng gia hộ cho mau lành bệnh.
Từ thuở khai hoang mở cõi cho đến nay, nghề làm thuốc Nam đã gắn chặt với đời sống tâm linh của người dân Nam bộ và việc hốt thuốc trị bệnh miễn phí đã trở thành nét đặc trưng của vùng đất này.