Nam Kỳ tuần báo có trụ sở tại số 5 đường Reims (nay là đường Lê Công Kiều, P.Nguyễn Thái Bình, Q.1). Giám đốc tờ báo là Hồ Văn Trung (nhà văn Hồ Biểu Chánh). Báo phát hành vào thứ Năm hằng tuần, số đầu tiên ra ngày 3/9/1942 và đình bản vào năm 1945.
Ngay số ra mắt, nhà văn Hồ Biểu Chánh đã có lời với văn sĩ và bạn đọc về tôn chỉ của tờ báo: "... Khôi phục những điểm thuần phong mỹ tục của tổ phụ lưu truyền mà trong khoảng sau này quốc dân viện lẽ tấn hóa rồi lãng lơ, không muốn chú trọng nữa. Phụ giúp với bực trí thức đặng mở rộng đường học tập cho quốc dân, học tập về văn chương, về nghiệp nghệ, về đạo đức, về tinh thần, về tâm chí" (trích Kính cáo đồng nhơn, Nam Kỳ tuần báo ngày 3/9/1942).
Nam Kỳ tuần báo là một trong số ít tờ báo lúc bấy giờ mà trang bìa có in hình ảnh đa dạng, gồm tranh vẽ và ảnh phong cảnh. Số báo đầu năm Giáp Thân 1944, trang bìa là bức tranh vẽ thiếu nữ đang đọc sách - bức tranh này cũng được in lại trên số báo ngày 13/4/1944. Ở trang trong có bài viết Ngày xuân đọc sách của nhà văn Hồ Biểu Chánh, nhân dịp ông nhận được món quà sách đầu năm, với các tựa: Ký ức ngày xanh (Liễu Chi nữ sĩ), Đời sống tinh thần (Thiếu Sơn), Xuân Tây Đô (ấn phẩm của Hội khuyến học Cần Thơ)...
"Nhờ năm quyển này mà năm nay tôi mới được ăn Tết với một tâm hồn vừa thanh cao vừa thơ bé, vừa nồng nàn ái quốc vừa ẩn nhẫn từ bi...", "Ngày xuân mà được đọc những sách như vầy thì may mắn biết chừng nào. Có lẽ nhờ vậy mà ra Giêng bắt đầu làm việc lại, tinh thần thêm mạnh mẽ, tâm trí như thanh xuân. Làm việc với tâm trí đó và tinh thần đó, là phận sự của tôi. Còn kết quả mau hay chậm, ít hay nhiều, thì về phần toàn thể đồng bào lo liệu. Nên lo liệu liền bây giờ" - nhà văn viết.
Thời điểm này, văn chương quốc ngữ được nhận định là "đã tấn bộ một khoảng rất dài, tấn bộ cả về hình thức lẫn tinh thần, tấn bộ từ tao nhã bề ngoài đến đạo đức bề trong" (theo tác giả Thứ Tiên, trong bài Dạo bước vườn văn lúc xuân về, Nam Kỳ tuần báo ngày 17/2/1944). Việc khuyến đọc cũng như khuyến khích phát triển văn học quốc ngữ liên tục được đề cập trên Nam Kỳ tuần báo.
Hội khuyến học Nam Kỳ còn tổ chức trao giải thưởng văn học cho tác phẩm hay trong năm, mỗi giải trị giá 300 đồng. Đầu năm 1944, báo công bố kết quả giải thưởng văn học năm 1943 với hai cuốn sách được trao giải: Danh từ khoa học của giáo sư Hoàng Xuân Hãn (Hà Nội) và cuốn Bịnh ho lao của bác sĩ Lê Văn Ngôn (Cần Thơ). Năm trước đó, tác phẩm Chồng con của tác giả Trần Tiên được trao giải.
Khuyến học và khuyến đọc cũng như "chấn hưng văn học" là mong muốn của những người thực hiện Nam Kỳ tuần báo và Đại Việt tạp chí lúc bấy giờ (Giám đốc của Đại Việt Tạp chí cũng là nhà văn Hồ Biểu Chánh). Không riêng Hội khuyến học Nam Kỳ, các hội khuyến học Mỹ Tho, Cần Thơ, Gò Công, Quảng Trị... cũng hoạt động tích cực.
Trong bài viết Đời sống tinh thần của thành phố Sài Gòn, Thiếu Sơn miêu tả không gian tao nhã trong một gia đình trí thức: "Chủ-khách quay quần ở khay trà, dĩa bánh, cùng nói những câu chuyện văn chương hay cùng nghe những bài đờn thanh nhã"; hay tình hình văn hóa đọc ở Sài Gòn lúc bấy giờ: "Trong khi có những thanh niên phóng đãng đã tiêu phí đời mình một cách vô ý thức thì vẫn có vô số bạn trẻ khác lui tới thư viện một cách siêng năng, ham đọc sách, ham viết văn, chịu để linh hồn mình vào những vấn đề có liên hệ đến văn học và văn hóa" (Nam Kỳ tuần báo số 77, ngày 30/3/1944).
Ngoài ra, sách vở, báo chí thường xuyên được chở từ Paris (Pháp) sang. Trí thức, văn sĩ Sài Gòn cũng từ nguồn sách báo đó mà dịch thuật, đăng tải nhiều thông tin, cung cấp kiến thức cho bạn đọc. Tập thi ảnh Ký ức ngày xanh (Liễu Chi nữ sĩ) và tập thơ Xuân (nhiều tác giả, do Nam Xuyên thơ quán ấn hành) chính là được ra mắt trong dịp đầu năm này.
"Hào khí Đồng Nai"
Một sự kiện đáng chú ý được đăng tải trên Nam Kỳ tuần báo: đó là vào ngày 9 tháng Giêng năm 1944, tại rạp Nguyễn Văn Hảo, Hội Nam Kỳ trí đức thể dục (Samiphie) tổ chức buổi diễn thuyết có bán vé gây quỹ ủng hộ đồng bào miền Bắc bị ném bom, hai diễn thuyết là giáo sư Phạm Thiều và y sĩ Ngô Quang Lý.
Trong bài tường thuật Một ngày đáng nhớ, đăng trên số báo phát hành ngày 17/2/1944, tác giả Trường Sơn Chí gọi tinh thần tương thân tương ái ấy là "Hào khí Đồng Nai", là "mối tình liên ái người nước giữa ba kỳ". "Cho đi! Cho đi! Ai tòa ngang dãy dọc thì cho nhiều, ai buôn gánh bán bưng thì cho ít. Dầu nhiều dầu ít, tiền chẩn tế ấy chung một ý nghĩa tương thân, tương ái, đồng thích giữa ba kỳ" - trích lời hiệu triệu của giáo sư Phạm Thiều, Một ngày đáng nhớ của Trường Sơn Chí.
Bức ảnh nhà thơ Tú Xương và hai bài diễn văn cùng được đấu giá gây quỹ. Tổng số tiền thu được từ buổi diễn thuyết ủng hộ đồng bào là hơn hai ngàn đồng.